Kostol Panagia Episkopi je nádhernou stredovekou stavbou a ukážkou architektúry pravoslávnej cirkvi. So vznikom kostlíka sa spájajú dva príbehy. Prvý je spojený s ikonou svätých, ktorá sa tu opakovane objavovala a pohybovala z miesta na miesto. Miestni považovali zázrak za znamenie, aby dali postaviť na tomto mieste nový kostol. Druhý príbeh hovorí o tom, že kostol dal postaviť cisár Alexius I. Kommenos, ktorý putoval po Santorini medzi dedinkami Pyrgos a Gonia. Prvá zmienka o Panagia Episkopi pochádza z roku 1207.
V 13. storočí sa Santorini dostalo pod nadvládu Benátčanov, ktorí vyhnali z ostrova miestneho pravoslávneho biskupa a nahradili ho svojim biskupom latinským. Nový biskup sa usadil v kaplnke na skale Skaros, na úpätí kaldery a vedľa pôvodného oltára dal postaviť oltár nový. Keď sa v roku 1536 dostala k vláde Osmanská ríša, pravoslávnemu biskupovi bolo umožnené vrátiť sa na ostrov Santorini a kostol Panagia Episkopi sa stal jeho biskupským sídlom. Katolícki veriaci sa však svojho postavenia nechceli vzdať, preto v roku 1614 dostali obidve cirkvy právo vykonávať v kostolíku svoje bohoslužby.
Počas svojej existencie postihli kostol dve ničivé udalosti. V roku 1915 vypukol požiar, ktorý zničil významné knihy a dokumenty. V roku 1956 zemetrasenie napáchalo veľké škody a kostolík musel prejsť rozsiahlou rekonštrukciou. V tom období bolo tiež odcudzených 26 náboženských ikon, ktoré boli súčasťou kostola.
Kostol Panagia Episkopi je považovaný za najkrajší príklad tradičnej cirkevnej architektúry na ostrove. Pôdorys budovy predstavuje grécky kríž dlhý 14 metrov a šírka je 11 metrov. Stredoveká kupola i ostatné strechy sú červenej farby a dokonale ladia s celkovým vzhľadom. Interiér bol v minulosti zdobený nádhernými freskami, ktoré však boli počas osmanskej vlády prekryté a zničené. Niektoré sa však podarilo zachrániť a reštaurovať. V kostole sa nachádza hneď niekoľko významných ikon, z ktorých najznámejšia je ikona Panagia Glykofilousa uchovaná v špeciálnom sklenenom obale. Ikona pochádza z 12. storočia a vyobrazuje Pannu Máriu v nežnom objatí s malým Ježiškom. Kostol Panagia Episkopi je zasvätený Panne Márii.